RÉSUMÉ DE LA RECHERCHE
Petites molécules : séchage par atomisation
Séchage secondaire assisté par solvant de polymères séchés par atomisation d'
Ce résumé de recherche présente les conclusions d'une étude qui s'est penchée sur l'efficacité d'un procédé de séchage secondaire assisté par méthanol visant à surmonter plusieurs difficultés.
Les dispersions solides amorphes (ASD) sont utilisées pour améliorer la biodisponibilité orale des principes actifs pharmaceutiques (API) présentant une faible solubilité dans l’eau. Le séchage par atomisation à l’aide d’un solvant organique volatil est l’une des techniques utilisées dans les processus de fabrication des ASD ; cependant, il laisse généralement des traces de solvant dont les concentrations dépassent les limites autorisées par les lignes directrices du Conseil international d’harmonisation (ICH) en matière de sécurité des patients.1 Un processus de séchage secondaire est donc utilisé pour éliminer ces solvants résiduels.
Cependant, les processus de séchage secondaire constituent souvent un goulot d'étranglement dans la chaîne de fabrication en raison de la durée prolongée nécessaire à l'élimination des solvants. Par exemple, le séchage secondaire réalisé à l'aide de méthodes conventionnelles, qu'elles reposent uniquement sur le vide ou soient assistées par de l'eau, peut prendreplusieurs jours.² La stabilité physique du produit peut être compromise pendant ces longues périodes de séchage, ce qui oblige les fabricants à trouver un équilibre entre la rentabilité de la production et les critères de stabilité du produit.²
Pour relever ces défis, il est nécessaire de mettre en place un procédé de séchage secondaire amélioré, qui respecte les directives de l'ICH, préserve la stabilité du produit et optimise les délais de fabrication.
Enquête
Les chercheurs de Lonza ont relevé ce défi en proposant une solution : l’introduction d’un autre solvant — la vapeur de méthanol — afin d’accélérer l’élimination des solvants résiduels issus du séchage par atomisation.² L’efficacité et la durée du séchage secondaire assisté par méthanol ont été comparées à celles de deux méthodes traditionnelles : le séchage assisté par eau et le séchage sous vide seul. Ces trois méthodes ont toutes été appliquées à trois polymères : le PMMAMA (polyméthacrylate de méthyle-co-acide méthacrylique ; nom commercial Eudragit® L100) contenant des résidus d’acétone, le PMMAMA contenant des résidus de tétrahydrofurane (THF) et l’acétate-phtalate de cellulose (CAP) contenant des résidus de THF.
Toutes les méthodes ont fait appel à des séchoirs à cuve à double enveloppe et à agitation. Des échantillons des polymères ont été prélevés à différents stades du processus de séchage secondaire, puis analysés afin de déterminer leur teneur en eau, les concentrations en solvants résiduels ainsi que la fraction massique de méthanol dans le flux d'azote entrant dans le cadre de la méthode de séchage assisté par méthanol.
Élimination des solvants résiduels
Le séchage secondaire assisté par méthanol s'est révélé plus performant que les techniques assistées par eau et celles utilisant uniquement le vide, permettant une élimination du solvant 2 à 5 fois plus rapide.
Séchage secondaire | Délai nécessaire pour atteindre la limite de concentration de solvants fixée par l'ICH | ||
Méthode | L'acétone dans le PMMAMA | THF dans le PMMAMA | THF dans la PAC |
Assistée par le méthanol | 3 h | Extrapolation : 20 h | 7 h |
Assisté par l'eau | > 6 h | Extrapolation : > 50 h | > 8 h |
Uniquement par aspiration | > 6 h | Extrapolation : > 50 h | > 8 h |
Élimination du méthanol
Après six heures de séchage assisté au méthanol, l’échantillon de PMMAMA contenant de l’acétone résiduelle a été soumis à un séchage assisté à l’eau pendant trois heures afin d’éliminer le méthanol résiduel utilisé comme agent d’assistance. Les résultats ont montré que la teneur en méthanol était passée de 5 % à 0,7 % p/p, ce qui est légèrement supérieur à la limite fixée par l’ICH, qui est de 0,3 % p/p. On estime qu’un séchage à un taux d’humidité plus élevé et/ou une prolongation du séchage de deux heures supplémentaires permettrait de ramener la teneur en méthanol résiduel en dessous de la limite fixée par l’ICH.
Conséquences
Les résultats de l'étude menée par Lonza montrent comment transformer le séchage secondaire, qui constituait auparavant un goulot d'étranglement nécessitant plusieurs équipes, en une étape de quelques heures permettant de ramener les solvants résiduels aux limites fixées par l'ICH. De plus, la réduction du temps de séchage diminue le risque d'instabilité du produit. L'accélération du processus de séchage secondaire peut constituer une amélioration considérable pour les flux de travail ASD.
Éléments clés à prendre en compte lors du choix d'un solvant
À mesure que les stratégies de séchage secondaire assisté par solvant suscitent un intérêt croissant, la qualité des matériaux et la documentation deviennent des facteurs de plus en plus importants. Voici les principaux critères à prendre en compte lors du choix d'un fournisseur de solvants.
- Conformité à la pharmacopée, BPF et gouvernance de la qualité : les solvants doivent être fabriqués et manipulés conformément aux bonnes pratiques de fabrication (BPF) en vigueur et répondre aux exigences de la pharmacopée applicable. Les fabricants doivent avoir mis en place et documenté des systèmes de gestion de la qualité assurant des contrôles rigoureux afin de garantir la cohérence des profils de pureté d'un lot à l'autre. Les solvants doivent être certifiés à l'aide de méthodes d'analyse validées ou conformes à la pharmacopée.
- Traçabilité et maîtrise des changements : Les fabricants doivent être en mesure de retracer chaque livraison de solvant jusqu’aux matières premières, aux conditions de production et aux résultats des essais de contrôle qualité. Le fabricant doit disposer de procédures formelles de notification des changements permettant d’évaluer l’impact de ces changements sur les engagements en matière de contrôle qualité.
- Fiabilité et continuité de l'approvisionnement : privilégiez les fournisseurs disposant de plusieurs sites de production, de solides capacités logistiques et de plans d'urgence rigoureux visant à atténuer les perturbations de la chaîne d'approvisionnement.
Références
Conseil international d'harmonisation des exigences techniques applicables aux médicaments à usage humain (ICH). Q3C(R9) : Impuretés : solvants résiduels. 2019. Disponible sur : Directives de qualité de l'ICH
Shepard, K. B. ; Dower, A. M. ; Ekdahl, A. M. ; Morgen, M. M. ; Baumann, J. M. ; Vodak, D. T. Séchage secondaire assisté par solvant de polymères séchés par atomisation. Pharm. Res. 2020, 37, 156. https://doi.org/10.1007/s11095-020-02890-0.
Solvants couramment utilisés dans la séchage par atomisation des principes actifs dans les formulations | ||
Solvant | Formule chimique | Offre Greenfield |
Méthanol* | CH₃OH | USP/NF/EP/BP |
Éthanol | C2H5OH | USP/NF/EP/BP/JP |
Acétone | C3H6OH | USP/NF/EP/BP |
Dichlorométhane | CH₂Cl₂ | USP/NF/EP/BP |
Alcool isopropylique (IPA) | C₃H₈O | USP/NF/EP/BP/JP |
*Testé pour vérifier sa conformité aux spécifications Séchage secondaire assisté par solvant de polymères séchés par atomisation. Pharm. Res. 2020, 37, 156. https://doi.org/10.1007/s11095-020-02890-0. | ||