Des connaissances scientifiques pour une action éclairée

Ce résumé de recherche présente les conclusions d'une étude qui s'est penchée sur l'efficacité d'un procédé de séchage secondaire assisté par méthanol visant à surmonter plusieurs difficultés.

Amorphous solid dispersions (ASD) are used to improve the oral bioavailability of active pharmaceutical ingredients (APIs) that have low aqueous solubility. Spray drying using a volatile organic solvent is one technique used in ASD workflows, yet it typically leaves behind residual levels of solvent that exceed allowable limits according to the International Council for Harmonisation (ICH) guidelines for patient safety.¹ A secondary drying process is therefore used to remove residual solvents.

However, secondary-drying processes often create a manufacturing bottleneck due to the extended length of time required for removal of solvents. For example, secondary-drying by conventional vacuum-only and water-assisted methods can take days.² The physical stability of the product can be at risk during such long drying periods, presenting manufacturers with the need to balance production economics with product stability frameworks.²

Pour relever ces défis, il est nécessaire de mettre en place un procédé de séchage secondaire amélioré, qui respecte les directives de l'ICH, préserve la stabilité du produit et optimise les délais de fabrication.

Enquête

Les chercheurs de Lonza ont relevé ce défi en proposant une solution : l’introduction d’un autre solvant — la vapeur de méthanol — afin d’accélérer l’élimination des solvants résiduels issus du séchage par atomisation.² L’efficacité et la durée du séchage secondaire assisté par méthanol ont été comparées à celles de deux méthodes traditionnelles : le séchage assisté par eau et le séchage sous vide seul. Ces trois méthodes ont toutes été appliquées à trois polymères : le PMMAMA (polyméthacrylate de méthyle-co-acide méthacrylique ; nom commercial Eudragit® L100) contenant des résidus d’acétone, le PMMAMA contenant des résidus de tétrahydrofurane (THF) et l’acétate-phtalate de cellulose (CAP) contenant des résidus de THF.

Toutes les méthodes ont fait appel à des séchoirs à cuve à double enveloppe et à agitation. Des échantillons des polymères ont été prélevés à différents stades du processus de séchage secondaire, puis analysés afin de déterminer leur teneur en eau, les concentrations en solvants résiduels ainsi que la fraction massique de méthanol dans le flux d'azote entrant dans le cadre de la méthode de séchage assisté par méthanol.

Élimination des solvants résiduels

Le séchage secondaire assisté par méthanol s'est révélé plus performant que les techniques assistées par eau et celles utilisant uniquement le vide, permettant une élimination du solvant 2 à 5 fois plus rapide.

Élimination du méthanol

Après six heures de séchage assisté au méthanol, l’échantillon de PMMAMA contenant de l’acétone résiduelle a été soumis à un séchage assisté à l’eau pendant trois heures afin d’éliminer le méthanol résiduel utilisé comme agent d’assistance. Les résultats ont montré que la teneur en méthanol était passée de 5 % à 0,7 % p/p, ce qui est légèrement supérieur à la limite fixée par l’ICH, qui est de 0,3 % p/p. On estime qu’un séchage à un taux d’humidité plus élevé et/ou une prolongation du séchage de deux heures supplémentaires permettrait de ramener la teneur en méthanol résiduel en dessous de la limite fixée par l’ICH.

Conséquences

Les résultats de l'étude menée par Lonza montrent comment transformer le séchage secondaire, qui constituait auparavant un goulot d'étranglement nécessitant plusieurs équipes, en une étape de quelques heures permettant de ramener les solvants résiduels aux limites fixées par l'ICH. De plus, la réduction du temps de séchage diminue le risque d'instabilité du produit. L'accélération du processus de séchage secondaire peut constituer une amélioration considérable pour les flux de travail ASD.

Éléments clés à prendre en compte lors du choix d'un solvant

À mesure que les stratégies de séchage secondaire assisté par solvant suscitent un intérêt croissant, la qualité des matériaux et la documentation deviennent des facteurs de plus en plus importants. Voici les principaux critères à prendre en compte lors du choix d'un fournisseur de solvants.

• Pharmacopée, BPF et conformité réglementaire : les solvants doivent être fabriqués et manipulés conformément aux bonnes pratiques de fabrication (BPF ) en vigueur et répondre aux exigences de la pharmacopée et des normes gouvernementales applicables, par exemple : méthodes d'analyse validées, systèmes de contrôle qualité documentés, capacité à faire l'objet d'audits, transparence des données avec des certificats d'analyse et des profils de pureté garantissant la cohérence entre les lots.
• Traçabilité et maîtrise des changements : Les fabricants doivent être en mesure de retracer chaque livraison de solvant jusqu’aux matières premières, aux conditions de production et aux résultats des essais de contrôle qualité. Le fabricant doit disposer de procédures formelles de notification des changements permettant d’évaluer l’impact de ces changements sur les engagements en matière de contrôle qualité.
• Fiabilité et continuité de l'approvisionnement : privilégiez les fournisseurs disposant de plusieurs sites de production, de solides capacités logistiques et de plans d'urgence rigoureux visant à atténuer les perturbations de la chaîne d'approvisionnement.

Références

Conseil international d'harmonisation (ICH). Conseil international d'harmonisation (ICH), Q3C – Impuretés : solvants résiduels R6, FDA, éditeur. 2019. https://www.ich.org/page/quality-guidelines.

Shepard, K. B. ; Dower, A. M. ; Ekdahl, A. M. ; Morgen, M. M. ; Baumann, J. M. ; Vodak, D. T. Séchage secondaire assisté par solvant de polymères séchés par atomisation. Pharm. Res. 2020, 37, 156. https://doi.org/10.1007/s11095-020-02890-0.